具抗新冠病毒效应的免疫抑制剂来氟米特 [复制链接]

来氟米特（爱若华）是治疗成人类风湿关节炎（RA）一线改善病程抗风湿药物（DMARDs），其主要作用机制是通过抑制DHODH（二氢乳清酸脱氢酶，嘧啶从头合成的限速酶）抑制嘧啶的从头合成，从而发挥免疫抑制作用。随着在RA治疗中的成功应用及对免疫抑制机制的深入研究，在中国还获得了治疗狼疮肾炎（LN）适应症，在欧洲获得治疗银屑病关节炎（PsA）适应症，其活性代谢物泰瑞米特在美国获得治疗多发性硬化症适应症。并且广泛应用于包括ANCA相关性血管炎、大动脉炎、干燥综合征、IgG4相关性疾病、IgA肾病、过敏性紫癜性肾炎等其他风湿免疫性疾病和免疫性肾脏疾病的治疗。

医院胡昭教授等国内外学者在来氟米特（爱若华）治疗新冠肺炎领域的一系列研究，来氟米特（爱若华）的抗病毒效应优势再次进入临床专家的视野。

在20世纪90年代后，来氟米特（爱若华）已尝试性应用于多种器官移植，抗排异效应强、不良反应少，对慢性排异有很好的治疗作用。与此同时，来氟米特（爱若华）作为具有抗病毒效应的免疫抑制剂，也在多项研究中得到证实，来氟米特（爱若华）具有广泛的抗病毒活性，如BK多瘤病毒(BKV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒-1(HSV-1)、乳头状瘤病毒(HPV)、人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)、呼吸道合胞体病毒、EB病毒、登革热病毒等，其主要作用机制是来氟米特（爱若华）能有效干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装，抑制病毒基因的复制和早期病毒基因的表达以及宿主细胞的增殖，影响细胞内信号传导通路(S6K1、Akt等)。

在众多的抗病毒研究当中，最著名的是年芝加哥大学Williams教授发表在《新英格兰医学杂志》的研究，17例肾移植术后BK多瘤病毒感染的患者，经过来氟米特（爱若华）的6个月的治疗，15例患者血液及尿液中病毒载量持续下降，其中7例患者血液中病毒被完全清除，5例患者尿液中也未检测出病毒；在巨细胞病毒(CMV)临床研究中也发现了同样的疗效。因此，多项实体器官移植后抗BK病毒和抗CMV病毒的国际指南中也做了来氟米特（爱若华）应用推荐。

来氟米特（爱若华）是否能应对新型冠状病毒呢？年的SARS原本已被人们淡忘，这张爱若华抗SARS病毒的专利之前也未再被提起。年9月，名为“来氟米特（爱若华）在制备抗SARS病毒药物上应用”的发明提交了专利申请，经国家药物筛选中心抗SARS病毒筛选实验证明，来氟米特（爱若华）具有抗SARS病毒、保护被感染细胞的作用（图1）。因此，来氟米特（爱若华）及其活性代谢产物可用于制备抗SARS病毒的药物。

图1爱若华抗SARS病毒专利

在年新冠肺炎疫情之初，武汉大学生命科学院病毒重点实验室和上海巴斯德研究所学者，基于核苷或核苷酸类似物是发展广谱抗病毒药物的主要策略以及DHODH是重要靶点，对来氟米特（爱若华）等开展研究。结果表明，泰瑞米特（来氟米特（爱若华）的体内活性代谢物）抑制新冠病毒SARS-CoV-2的EC50（半数有效浓度）为6～26mol/L，临床可以快速起效。来氟米特（爱若华）20mg/d应用4天后即可达到该血药浓度，连续应用1个月后的稳态血药浓度在mol/L。

医院胡克教授团队的研究，证实了爱若华治疗新冠肺炎的临床疗效。该项研究纳入SARS-CoV-2病毒阳性、明显肺部表现，症状发生10天以内的普通型新冠肺炎患者；比较常规对照组（支持治疗：阿比多尔、莲花清温胶囊、异甘草酸镁和头孢哌酮）与爱若华组（常规治疗+爱若华）对新冠病毒转阴时间的影响；每24-48小时qRT-PCR检测鼻咽拭子病毒，连续两次标本病毒转阴计为病毒转阴。爱若华组5例，常规对照组5例。研究结果表明，爱若华组的中位转阴时间为5.0天，常规对照组为11.0天，爱若华组明显少于对照组（p=0.）。并且治疗后爱若华组C反应蛋白水平明显下降（p=0.），对照组无变化。爱若华组治疗前后的影像学检查，也证实爱若华治疗7天后患者肺部磨玻璃影（白色箭头所示）明显改善（图2）。

图2爱若华治疗7天后患者肺部磨玻璃影（白色箭头所示）明显改善

医院胡昭教授团队开展的单中心、开放标签、对照研究，进一步证实了爱若华治疗新冠肺炎的临床疗效。该研究纳入了病程在28天以上的难治性患者（通常患者会在2-3周内转阴），比较常规治疗（羟氯喹+阿比朵尔,Grp1）与爱若华联合治疗（常规治疗+爱若华20-30mg/d,Grp2）对新冠病毒PCR持续阳性、长病程的COVID-19患者的抗病毒有效性及安全性。常规治疗Grp1组12例，爱若华Grp2组15例，研究分为两个阶段，对照组在14天后病毒未转阴患者可转入爱若华组。14天病毒转阴率，80.0%vs.16.7%(Grp2vs.Grp1,P=0.)，爱若华显著减少了病毒转阴时间；14天出院率73.3%vs.8.3%(P=0.)，30天出院率.0%vs.66.7%，中位住院天数（从入组至出院）11天vs.24天(P0.)，爱若华显著减少了长病程患者的住院时间（图3）。

图3COVID-19患者病毒转阴/出院情况

来氟米特（爱若华）治疗新冠肺炎的具体机制，近年来有相关的基础研究进行了探讨。抗新冠病毒效应的机制包括：抑制DHODH抑制嘧啶从头合成，干扰病毒感染细胞内的病毒复制；诱导抗病毒基因的表达，如干扰素刺激基因（ISGs）、IFNB1和CXCL10等，诱发固有免疫反应；通过结合SARS-CoV-2的两个重要靶点Spike蛋白和主要蛋白酶Mpro。

来氟米特（爱若华）作为免疫抑制剂，其是否可能导致风湿病患者接种疫苗后产生抗体等免疫反应减低呢，这也是临床医生所关心的话题。年1月份发表的一项研究，回答了这个问题。该研究纳入了接种mRNA新冠疫苗的风湿病患者，患者接受DMARDs及其他免疫抑制剂药物治疗。结果表明，整体体液免疫反应（产生抗体）率降低至80%，细胞免疫反应（CD4和CD8T细胞）率降低至75%。其中只有来氟米特（爱若华）对体液免疫反应和细胞免疫反应均不影响，均为%；TNFi体液免疫反应率为90%，细胞免疫反应率为%（图4）。

图4应用风湿科药物对接种疫苗后体液免疫、CD4+细胞反应和CD8+T细胞反应的影响

来氟米特（爱若华）广泛的抗病毒效应以及在抗新冠病毒的研究，提示来氟米特（爱若华）可以缩短新冠肺炎患者的病毒转阴时间，缩短了出院时间。同时，最新的研究也证实来氟米特（爱若华）不影响患者接种疫苗后的正常体液免疫和细胞免疫反应。虽然这些证据或许还不足以支持来氟米特（爱若华）作为抗新冠肺炎药物进入临床应用，但这些研究给我们带来了更多的信心、启示和希望。