北京看白癜风去哪家医院 http://pf.39.net/bdfyy/xwdt/编译戴赛林；审校缪长虹
IL-6细胞因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、OSM、肿瘤抑制因子（OSM）、白血病抑制因子（LIF）、睫状神经营养因子（CNTF）、心肌营养素1（CT-1）和心肌营养素样细胞因子1（CLCF1）。这个细胞因子的家族成员具有共同的β受体信号亚基，从而激活各种细胞内信号通路。每个IL-6家族成员都在维持免疫稳态、造血、炎症、发育和代谢等生理调控中发挥至关重要的作用。因此，这些细胞因子的失活往往会导致慢性疾病和肿瘤，其重要性可以从某些针对IL-6通路的自身免疫病的治疗成功中得到证明。目前，IL-6细胞因子家族被认为是慢性免疫疾病如炎症性关节炎、巨细胞动脉炎和卡斯尔曼病等临床干预的主要靶点。年《NatRevImmunol》杂志发表了题为《RecentinsightsintotargetingtheIL-6cytokinefamilyininflammatorydiseasesandcancer》的综述，总结了有关IL-6细胞因子家族的研究新进展，探讨它们在慢性炎症、自身免疫疾病和肿瘤中扮演的新角色，以发掘其作为治疗靶点的临床潜力，现介绍如下。
信号通路以及与生理和病理过程的联系
IL-6细胞因子家族的一个重要特征是含有相同的细胞因子受体亚单位。受体复合物包括共有的信号转导受体β亚基、膜糖蛋白（gp；也称为IL-6Rβ）以及配体结合的非信号受体α亚基或者类似gp的信号受体β亚基。研究表明，与IL-6细胞因子家族相关的功能多样性和冗余性与普遍表达的gp信号转导受体有关。
IL-6的细胞内信号转导通路大致是IL-6与受体复合物结合后，激活JAK，JAK磷酸化gp细胞质部分内的酪氨酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子和磷酸酶SHP2的募集位点。SHP2连接到MAPK级联，协调正在进行的MAPK和PI3K活化。Src家族激酶独立于受体磷酸化并激活YAP。这些信号传导通路中的每一步都控制着不同的生物过程，并在特定的生理和免疫过程中发挥作用。此外，IL-6细胞因子家族还通过影响机体各系统的代谢过程来调节免疫稳态。
图1.细胞因子受体信号
目前gp活化失调对机体免疫稳态及感染、自身免疫或肿瘤易感性的病理生理影响已被广泛报道。IL-6细胞因子家族信号传导的负调控机制已演变为通过gp来负调节，可以结合两种蛋白质SHP2和SOCS3，并独立地起作用以抑制JAK-STAT信号传导，而磷酸酶SHP2通过去磷酸化磷酸酪氨酸基序使信号成分失活，JAK抑制剂SOCS3干扰受体活化。IL-6家族成员获得生物学特异性的另一种机制为STAT蛋白间的交叉调节。例如，在缺乏STAT1的细胞中，STAT1激活的细胞因子（例如干扰素γ）表现出增强的STAT3型反应，例如细胞存活、增殖和诱导免疫耐受。相反，在缺乏STAT3的细胞中，IL-6可诱导STAT1相关的细胞效应，如抑制细胞增殖、诱导凋亡和促进抗肿瘤免疫。
IL-6细胞因子家族既是先天性免疫的关键调节者，又是获得性免疫的重要参与者。在炎症过程中，IL-6细胞因子家族通过直接影响天然免疫细胞，间接通过激活位于发炎部位的间质组织细胞来调节天然免疫。IL-6细胞因子家族通过与补体系统和模式识别受体相互作用，几乎可以调节先天免疫系统的各个方面。例如，IL-6、IL-27、OSM等细胞因子在抗菌和抗病*免疫中通过控制炎症细胞的招募、粘附、存活从而保护组织免受感染等相关损伤的作用。而L-6相关细胞因子在适应性免疫中的调节能力则体现在它们对分泌抗体的B细胞的影响上。虽然这些活动通常依赖于单核细胞和特殊抗原提呈细胞中先天免疫反应的预先激活，但也有几种IL-6家族细胞因子（例如IL-6和IL-27）也是适应性免疫的淋巴因子，在维持黏膜屏障完整性和免疫功能、防止真菌感染等方面发挥着重要作用。
慢性自身免疫性疾病的决定因素
IL-6细胞因子家族对基质细胞、单核细胞及活化的炎性细胞有重要影响，因此，IL-6细胞因子家族在慢性自身免疫性疾病的进展中起着核心作用。早期研究显示，IL6?/?小鼠表现出各种免疫缺陷。在自身免疫性或炎症性疾病如炎症性关节炎、多发性硬化、卡斯尔曼病和浆细胞瘤等的实验模型中，IL6?/?小鼠表现出高度保护性表型。在疾病部位，IL-6细胞因子家族成员促进炎症所致的组织损伤，最终导致纤维化及瘢痕形成。另外，炎症部位异位淋巴样结构（ELSS）的发育也参与到疾病的发生中。这些有组织的淋巴聚集物经常出现在感染、自身免疫疾病和肿瘤局部，它们的存在决定了临床疗效或对治疗的反应。
总之，IL-6相关细胞因子在自身免疫疾病活动的起始、进展过程中起着至关重要的协调作用。正如下一节所讨论的，这些反应中有许多与肿瘤有关，并影响着肿瘤细胞的增殖以及组织侵袭。
在肿瘤中的双向作用
IL-6细胞因子家族表达异常和下游受体信号传导异常是肿瘤分子生物学的常见事件，常与临床预后不良有关。IL-6细胞因子家族成员的促肿瘤作用包括对肿瘤细胞活动的直接内在影响（如增殖、存活）以及对基质细胞室的间接影响（如炎症调节、免疫抑制和血管生成等）。此外，这些细胞因子与肿瘤之间的联系又有了最新的证据，即一些家庭成员（例如，IL-6）是能量代谢的重要调节因子，被认为是肿瘤开始生长和发展的一个标志。矛盾的是，越来越多的证据表明，一些IL-6家族细胞因子也能增加抗肿瘤反应。因此，目前面临的挑战是如何辨别不同组织间亲肿瘤和抗肿瘤活动之间的动态相互作用，并探讨这种作用如何影响临床上调节细胞因子活性的免疫疗法。
3.1肿瘤细胞内效应
IL-6是IL-6细胞因子家族中的典型促肿瘤细胞因子，调节各种STAT3介导的致癌过程。例如，IL-6增强了许多对细胞周期进展和生存必不可少的分子靶点（如，g1/S特异性的原癌基因cyclind1、凋亡抑制因子Survivin、缺氧诱导因子、血管内皮生长因子）的转录诱导，促进了血管生成、肿瘤侵袭和转移。因此，IL-6参与了肿瘤的发生和发展全程。在晚期疾病中，IL-6还通过诱导锌指蛋白等转录激活因子来促进侵袭性肿瘤细胞的转移。值得注意的是，IL-6对肿瘤细胞的促生长作用也延伸到肿瘤干细胞，其自我更新和种群扩展需要STAT3与干细胞转换因子如同源盒蛋白相匹配，最终结果是导致多重耐药的上皮及血液恶性肿瘤的进展。
IL-11、LIF和OSM也显示出相似的促肿瘤活性，其中许多与IL-6重叠。例如，在胃肠道肿瘤和乳腺癌中，IL-11通过诱导STAT3调控基因和miRNA网络来促进细胞周期的进展，促进细胞凋亡和血管生成，从而直接促进肿瘤的生长。此外，IL-11、LIF和OSM利用JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR途径促进EMT相关肿瘤细胞（包括骨）的侵袭和转移以及扩展肿瘤干细胞群。事实上，OSM和LIF对这些通路的激活通常会增强对靶向治疗的抵抗力，可见于乳腺癌和肺癌。
尽管有共有的受体信号通路，但IL-6家族中的一些细胞因子却具有相反的抗肿瘤作用。例如，在磷酸酶缺乏的前列腺癌模型中，肿瘤细胞中的IL-6-STAT3信号通路是抑制肿瘤进展的。因此，STAT1和STAT3之间存在着一种调节性的相互作用，其中IL-27和OSM（通过STAT1）抵消了各种STAT3驱动的肿瘤细胞生存、增殖、转移以及肿瘤侵犯与血管生成等过程。今后还需要进一步的研究，以确定STAT1和STAT3信号之间如何平衡并且在肿瘤进展的不同阶段影响肿瘤微环境。
3.2肿瘤细胞外效应
除了对肿瘤免疫的影响，IL-6也通过增强肿瘤相关成纤维细胞和脂肪细胞的活性进而促进了肿瘤的生长。最近研究表明IL-6是一种“脂肪因子”，可以潜在地调节炎症和代谢过程之间的内在致癌作用，尤其是代谢紊乱的肥胖患者肿瘤风险增加，这与全身炎症加重有关。IL-6作为一种脂肪因子的作用在副癌综合征中恶病质的患者进行了充分的研究，该综合征的典型表现即脂肪和肌肉组织的消耗。例如，在肺癌和胰腺癌相关恶病质的小鼠模型中，IL-6促进了脂肪组织中棕色脂肪比例的增加。这些变化导致了线粒体活性增强和相关的全身代谢反应，从而增加了能量消耗。
然而，该细胞因子家族在肿瘤相关恶病质中的病理作用仅限于IL-6。与IL-6相比，IL-27在肿瘤微环境中表现出强大的抗肿瘤活性，提示这些细胞因子在自身免疫和炎症反应中或起相反作用。对IL-27p28?/?或IL-27ra?/?小鼠的研究和重组IL-27治疗小鼠的研究表明，IL-27通过对先天和适应性免疫的影响增强抗肿瘤效应，过程包括IL-27介导的抗肿瘤M1型巨噬细胞的控制，抑制MDSCs，激活细胞*性CD8T细胞、通过细胞溶解产生干扰素γ和穿孔素的NK细胞和自然杀伤T细胞。总之，这种强大的抗肿瘤活性为IL-27作为一种抗肿瘤药物的潜在临床应用奠定了基础。
针对IL-6细胞因子家族的治疗策略
针对IL-6细胞因子家族成员的治疗策略包括：阻断直接作用于细胞因子或细胞因子受体的单克隆抗体；重组细胞因子；通过gp和JAK-STAT途径干扰细胞因子受体信号的小分子治疗。其中一些已应用于临床实践中，另外一些仍然处于不同阶段的试验中。目前面临的挑战是根据相应的临床适应症找到最佳的治疗方法，如抑制细胞因子、其相应的受体或细胞因子受体信号通路等。正如前面所讨论的，受体复合物的治疗靶点可能比抑制单个细胞因子具有更广泛的意义。
以阻断单克隆抗体为基础的治疗策略是基于IL-6的，此成果来源于多发性骨髓瘤的研究，用抗IL-6单克隆抗体来抑制肿瘤的增长，包括tocilizumab和sarilumab单克隆抗体，被推荐用于治疗青少年特发性关节炎、细胞因子释放综合征和巨细胞动脉炎。
结构功能研究已经确定了与IL-6结合所必需的氨基酸序列及其与gp的相互作用。包括olokizumab和ebi-在内的其他生物药物可以防止IL-6与gp的相互作用，olamkicept是一种针对细胞因子反式信号的工程嵌合sgp蛋白，可以阻止IL-6与gp的相互作用，而VHH6可选择性地抑制IL-6反式信号。
另一类药物是以阻断JAK-STAT3通路为基础的，它对gp细胞因子受体信号没有选择性，但近年来引起了广泛的
