近日（年10月17日），罗氏宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准其托珠单抗注射液新适应症批——成年和2岁及以上儿童患者由嵌合抗原受体（CAR）T细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）。这是托珠单抗继年在中国获批RA(风湿性关节炎)及年在中国获批活动期全身型幼年特发性关节炎（SJIA）后，三度以创新模式极速获批的新适应症。CAR-T的后顾之忧现在三款靶向CD19-CAR-T疗法已经进入市场，分别为诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的lisocabtagenemaraleucel（liso-cel）的亦是临门一脚了。第二大热门靶点BCMACAR-T疗法也是上市在望，此前，FDA已再次了接受idecabtagenevicleucel（ide-cel，又名bb）的生物制品许可申请（BLA），并还授予了优先审评资格。同样有布局的南京传奇LCAR-B38M紧随其后，已计划今年底前提交上市申请。若进展顺利，LCAR-B38M有望成为全球第二款获批上市的靶向BCMA的CAR-T药物。国内方面，已经有20多家药企布局，复兴凯特的益基利仑赛（即Yescarta）注射液和药明巨诺的JWCAR（瑞基仑赛注射液）的两款CD19-CAR-T已进入上市申请阶段，国内CAR-T之战也已拉开序幕。这样算来，国外+国内不久后将还会有5款CAR-T疗法被获准上市，但在CAR-T大刀阔步进*肿瘤市场同时，其临床治疗引发的严重且高发的*副作用CRS（细胞因子风暴）却如影相随，是其真正被用于患者治疗的一大桎梏。在CAR-T治疗过程中，虽然一定程度的细胞因子释放被认为是CAR-T细胞起效的标志，但是当它们过度释放即会造成CRS。肿瘤患者完成CAR-T细胞输注后，大量免疫细胞被激活并快速增殖，引起IL-6、IL-1、IL-12、TNF-α、IFN-α、GM-CSF等细胞因子的过度级联释放，这些细胞因子介导的过度免疫反应会可介导多种免疫反应，进而引起患者发热、肌痛、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官功能障碍等临床症状，严重时，会对身体组织和器官产生巨大的损伤甚至死亡，这些都是目前临床中最常见的、高发的CAR-T细胞的严重*副作用,目前临床上缺乏对这种问题的针对性治疗方法。IL-6抑制剂顶上
不过在FDA在批准Kymriah和Yescarta两款CAR-T细胞药物的上市的同时，就为该类新疗法配备了对抗CRSD的解决方案--IL-6抑制剂-Actemra（Tocilizumab、托珠单抗）。IL-6是参与CRS的关键细胞因子之一，IL-6细胞因子通过激活JAK-Ras信和STAT转录因子号通路，在人体免疫应答和炎症反应过程中发挥重要作用。
托珠单抗是首款靶向IL-6R的人源化单抗，由罗氏与日本中外制药株式会社（Chugai）共同开发，托珠单抗可以结合sIL-6R和mIL-6R，阻断IL-6介导的信号传导，进而减轻该细胞因子引发的过度免疫反应。
托珠单抗最早于年被FDA批准用于治疗患中度至重度活动性风湿性关节炎的成年患者。年4月15日，FDA批准了托珠单抗单用或者与甲氨喋呤联合用于治疗2岁及以上儿童的活动期全身型幼年特发性关节炎（SJIA）。国内于年3月首次获批，用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。此外，托珠单抗相继批准了巨细胞动脉炎、幼年特发性关节炎等多个适应症。结语鉴于目前对CRS发生机理的有限认识，CRS的临床管理仍然具有挑战性，CAR-T诱发细胞因子风暴是难以避免，主要依靠临床医生的经验性疗法，需密切观察，及时应对。也有相关组织机构对CRS严重程度建立了分级系统，根据不同等级来进行相应的指导用药。另外，CRS的临床管理是一方面，但CAR-T治疗肿瘤导致细胞因子风暴存在的两面性亦是临床治疗中需要重点考虑的因素，一方面CAR-T细胞疗法产生疗效的临床表现，另一方面也是CAR-T治疗时引发的CRS。因此，对于CAR-T疗法治疗强度的把控，如何做到既不能太高引发严重的副作用，又不致于太低而使治疗无效，这还要从CAR-T本身设计上下功夫。
参考出处：
1.罗氏中国
