《骨科专家评论》连载
DanielR.Whiting,RafaelJ.Sierra
MayoClinic,Rochester,MN,USACorrespondenceto:RafaelJ.Sierra,MD.MayoClinic,stStreetSW,Rochester,MN,USA.
译者：邢丹，主治医师，医院关节病研究所，医学博士在读
在全膝关节置换术中应用氨甲环酸可以减少出血量、降低输血率，同时不会增加发生血栓形成事件的风险。早期的研究通过静脉途径给药，而近年来研究显示局部给药同样疗效显著。在上述研究中，有多种不同的给药方案用于静脉或局部给药。也有研究试图寻找最有效的给药方案，这些研究显示双倍剂量静脉给药优于单倍剂量。另外一些研究比较静脉给药与局部给药，其中多数比较单倍剂量局部给药与单倍或双倍静脉给药。这些研究显示静脉与局部给药疗效相当，但是由于给药方式不同，所以两种给药途径之间的比较存在一定的困难。我们的经验是在手术切开前静脉途径给予1g的氨甲环酸，在缝合切口前再通过静脉途径给予1g的氨甲环酸。
1方法
为了评价静脉联合局部应用氨甲环酸的疗效，Liu等开展了一项前瞻性的随机对照试验。他们将名患者随机分为3组，分别为：1）将1g氨甲环酸溶于20mL生理盐水中，关节腔关闭前局部注射；2）应用止血带前15min静脉注射1g氨甲环酸+关节腔关闭前局部注射1g氨甲环酸；3）对照组给予20mL生理盐水关节腔内注射。所有患者均使用止血带，切开皮肤前止血带加压，切口闭合后松开止血带。局部注射后引流管闭合1h，术后24h拔管。
2结果
这项研究的结果包括术后血红蛋白水平、血红蛋白的下降值、引流量、总出血量以及输血率。该研究定义血红蛋白小于8g/dL或小于9g/dL并出现症状为输血指征。结果显示：与对照组和单纯局部给药相比，联合给药可以提高血红蛋白水平，减少血红蛋白下降量以及引流量；与对照组相比，使用氨甲环酸的两组患者的总出血量和输血率降低。虽然联合给药与单独局部给药可以降低总出血量，但两组的组间差异没有统计学意义。对照组中有6名患者输血，局部给药组有1名患者输血，而联合给药组无输血患者。术后3个月内所有患者均未发生血栓形成事件。
3讨论
曾有研究显示增加剂量会增加氨甲环酸的疗效。此项研究也证实了上述结论，区别之处在于该研究采用了新的给药途径。我们也认为应该在使用止血带以及切开皮肤前应用氨甲环酸。手术本身会造成纤维蛋白溶解级联反应。在上述时间内应用氨甲环酸可以在出现纤维蛋白溶解前使药物的疗效实现最大化。有一些外科医生会选择不使用或部分使用止血带，这样就会增加术中出血量，这种情况下早期应用氨甲环酸便更加重要。
正如结果所示，该研究发现联合途径给药会引起一些相应指标的变化，同时与单纯局部用药相比还有降低总出血量的趋势。但由于缺乏单独静脉给药途径为对照，我们很难评估联合用药的效果。我们认为输血是一项关键的指标，原因在于医院的经济负担同时还有其自身的风险。在该研究中，由于纳入的患者数量较少以及输血率较低，因此尚难以评估联合给药的临床疗效。研究者已经认识到上述不足，并认为随着大样本高质量研究的开展，未来会对联合给药进行彻底的临床疗效评价。
正如该研究所言，有学者倾向于局部给予氨甲环酸，原因在于氨甲环酸有增加血栓形成的风险（包括深静脉血栓形成、肺动脉栓塞、心肌梗死、心血管事件）。上述不良事件来源于既往关于使用氨甲环酸的病例报道。这些病例包括：脑梗死、动脉栓塞、急性肾功能衰竭以及中风。Rydin等对月经期内的女性给予每日1~4.5g氨甲环酸治疗1年，有2例患者出现颅内血栓形成。该2名患者在血栓形成时出现血小板增多。另一项研究显示1名女性患者在连续6年使用抗纤药后出现动脉血栓继而死亡。研究认为患者死亡与血栓形成无关，原因是该患者在发生血栓形成前4个月已经停药，并且该患者患有多发性大动脉炎。另一项研究报到了一名流产后功能性子宫出血的患者使用mg氨甲环酸连续3d。该患者除近期妊娠外，其亚甲基四氢叶酸还原酶CT基因染色体异位。存在该变异的纯合子患者发生缺血性卒中的风险增加，但在杂合子患者中是否存在同样的高风险目前尚不清楚。
既往的病例仅报道了氨甲环酸的使用情况，并没有明确该药物与血栓形成事件发生的关系。氨甲环酸是一种抗纤溶药物，它会阻止血凝块的破裂，而并非是一种促凝药物。Astedt等的研究认为氨甲环酸不会影响大鼠静脉血管壁、心脏动脉和冠脉中的纤溶酶活性。这是非常重要的一点，因为在预防血栓形成方面，血管壁的纤溶酶活性比血流中的纤溶酶活性更重要。Benoni等研究认为，在全膝关节置换中来自创面血液中的纤溶酶活性比外周血管中的纤溶酶活性增高。他们还发现氨甲环酸会降低创面血液中的凝血酶活性，而不会影响外周血管的纤溶酶活性。
目前有很多随机对照试验和荟萃分析为氨甲环酸的应用提供了临床证据。一项荟萃分析显示：与全膝关节置换相比，在心脏手术中应用大剂量的氨甲环酸并没有增加血栓形成的风险。还有研究对既往存在血栓形成病史的患者进行分析，结果显示在心脏手术中使用氨甲环酸并没有增加术后血栓形成的风险。相反，包括Lin等在内的骨科研究却将既往存在血栓形成病史的患者排除在外。虽然上述相关性尚不清楚，但这种排除标准一直在骨科研究中被采纳。几项荟萃分析显示：在膝关节置换中应用氨甲环酸并没有增加血栓形成的风险，而且与心脏手术相比全膝关节置换中应用氨甲环酸的剂量较低。最新的一项研究显示：在既往存在血栓形成病史的患者中静脉途径应用氨甲环酸并没有增加血栓形成的风险。既往存在血栓形成病史的患者术后再发血栓形成的风险明显增加，但在使用氨甲环酸后并没有增加额外的风险。
对于那些因为既往有血栓形成事件发生的患者不愿静脉使用氨甲环酸时可以使用关节腔局部注射的方式。局部应用的氨甲环酸可以明显被机体吸收。Wong等检测局部应用后某一时间点机体的氨甲环酸水平，在应用1.5g或3g氨甲环酸后80min检测到的平均血浆值为4.5mg/L和8.5mg/L。Pilbrant等在应用静脉氨甲环酸1g后90min测得的平均血浆值为25.3mg/L。4小时后平均血浆值降到了10mg/L以下。还有研究显示，局部应用氨甲环酸可以有效降低全膝关节置换术中的失血量。局部应用与静脉应用可以获得相同的疗效。因此在既往存在血栓形成事件的患者中局部应用氨甲环酸可以有效减少出血量，但术后一段时间内氨甲环酸的吸收是一个持续变化的过程，尚需要进一步研究去证实。
当前，我们常规在全膝关节置换术中应用静脉氨甲环酸，其中也包括既往存在血栓形成事件的患者。Lin等的这项研究提示：两种途径联合应用可能获得更好的临床效果。但是这项研究仅仅比较了联合应用与局部应用的临床疗效差异。我们也认为应该在创伤性纤维蛋白形成前应用氨甲环酸，由此在手术部位抑制纤维蛋白的激化。在松开止血带前凝血酶原激化，因此可以在松开止血带前再一次应用氨甲环酸。我们感谢作者开展的这项高质量的研究，并期待对氨甲环酸使用的进一步研究，以期为患者提供最大的效益。
致谢
声明：DanielR.Whiting声明没有利益冲突，RafaelJ.
Sierra从Biomt获得版税和顾问费。
参考文献
略。
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